生长激素的诊治应用亟待规范

　　从临床诊疗指南及专家共识的角度，看重组人生长激素治疗规范化应用

　　于萍 潘慧

　　中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室

　　重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)于1985年上市，在身材矮小的患儿中得到迅速应用，其治疗的有效性得到广泛验证。除具有促线性增长作用外，生长激素还具有改善身体组分及代谢、增加骨密度、提高生活质量等作用，因而被应用至成人生长激素缺乏症的患者中。但生长激素的临床应用具有较强的专业性，需严格掌握适应症、治疗及安全监测，以保证药物的合理、有效、安全应用。本文参照2000年至2012年美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)、美国Lawson-Wilkins儿科内分泌学会、欧洲儿科内分泌学会(ESPE)、生长激素研究学会(GHRS)、美国临床内分泌学会(AACE)制定的多项临床指南或专家共识及2013年我国中华医学会儿科学分会制定了《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》，生长激素应用在内分泌疾病方面的热点问题进行阐述和补充。

　　1、重组人生长激素在儿童中应用的几项热点问题

　　1.1 规范儿童应用重组人生长激素的适应症

　　根据美国FDA批准，生长激素可应用于导致儿童身材矮小的疾病，包括生长激素缺乏症(growth hormone deficiency, GHD)、特纳综合征（Turner Syndrome）、Noonan综合征、短肠综合征、慢性肾功能不全、Prader–Willi综合征，特发性矮小症（idiopathic short stature ,ISS）、SHOX基因缺失、出生后无追赶生长的小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）[1]。2013年我国中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定了《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》[2]，以规范rhGH的临床应用。除此之外，国内外虽有临床资料显示中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症等患儿原发病经治疗后，出现持续生长落后、预测成人身高明显受损时给予rhGH治疗可改善生长情况，但尚需更多循证医学依据，目前不作为常规临床应用。

　　对于生长速度减慢的儿童，而未发现其他致矮小的疾病，如甲减、慢性疾病、营养不良、遗传性疾病，需考虑GHD的可能。2008年我国中华医学会儿科学分会依据国外GHD诊疗指南提出符合我国人群的《矮身材儿童诊治指南》[3]，GHD诊断依据：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数或2个标准差以下；②年生长速率<7 cm／年(3岁以下)；<5 cm／年(3岁至青春期前)；<6 cm／年(青春期)；③匀称性矮小、面容幼稚；④智力发育正常；⑤骨龄落后于实际年龄；⑥两项GH药物激发试验GH峰值均<10ng／ml；⑦血清胰岛素样生长因子1(igf-1)水平低于正常。生长激素激发试验是诊断ghd的重要依据，但具有一定局限性，重复性差，不能作为ghd诊断金标准。试验诊断阈值是人为设定的，峰值受年龄、性别、青春期发育以及激发药物等因素的影响。2000年gh研究学会< span="">[4]和2003年美国内分泌学会[5]关于儿童GHD诊疗指南均推荐GHD的诊断阈值设为10ug/L，目前国内亦普遍应用此阈值。常用的激发药物有胰岛素、左旋多巴、精氨酸、可乐定、胰高血糖素，胰岛素，其中胰岛素的刺激作用最强，胰岛素激发试验联合另一种药物的激发试验可有效提高诊断阈值的准确性。但不能仅通过GH兴奋试验诊断GHD，还需结合患者的临床表现、详细的身高测量、骨龄、生长速度。单纯IGF-1的诊断价值较低，其水平还受年龄、性别、青春期、营养状况及遗传因素的影响，因此IGF-1正常时也不能除外GHD的可能。如诊断为GHD，还需评价下丘脑-垂体-其他内分泌腺轴功能，明确有无其他轴系功能受累，需完善垂体MRI检查，明确GHD是否为器质性病变所致。

　　特发性矮小症是一个排除性诊断。根据2008年ESPE、GHRS和Lawson-Wilkins儿科内分泌学会会议[6]共同提出ISS的诊断：首先需符合矮小症的诊断标准，即身高小于同种族、同性别、同年龄正常人群身高2个标准差。其次，需排除其他已知原因导致的矮小，如GHD、染色体异常、小于胎龄儿、慢性系统性疾病、营养性疾病、其他内分泌疾病、骨软骨发育不良及社会心理因素等。约60％～80％身高低于2个标准差的矮小症儿童会归入ISS类。该定义还包括了体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等。因此，特发性矮小实质是一组病因未明的矮小症总和。但随着基因检测技术的发展和广泛应用，更多的ISS发现存在下丘脑-GH-IGF-1轴的功能缺陷，而不再属于ISS的分类里。

　　 目前国内外小于胎龄儿的定义尚存在争议。2001年世界SGA发展会议的咨询公告及2007年国际儿科内分泌学会和GHRS提出的共识声明[7]均定义小于胎龄儿为出生体质量和(或)身长较同胎龄儿的平均指标至少低两个标准差以上或低于第3百分位 ，认为此定义涵盖了大部分存在生长障碍的新生儿。目前国内普遍依据出生体重和(或)身长低于同胎龄正常参考值第10百分位。但尚无大规模数据能够提出明确的诊断界值，能够较好的反应新生儿出生后死亡率、生长发育障碍及未来患代谢性疾病风险增加的情况，需更多的循证医学证据明确。

　　Prader–Willi综合征是一种罕见遗传性疾病，临床主要表现为：婴儿期喂养困难、肌张力低下，幼儿期生长落后，肥胖，智力发育障碍，低促性腺激素性腺功能减退，常出现中枢性或阻塞性睡眠呼吸障碍，多由于15q11-13父源性缺失、母源性单亲二倍体或sNRPN、NDN、MAGEl2、MKRN3等印记基因异常所引起。据统计有超过80%的患者可出现生长激素缺乏，血清IGF-1水平下降。2013年由GHRS提出共识[8]建议生长激素治疗前需进行GH-IGF-1轴评估，并指出伴有严重的肥胖症、未控制的糖尿病、未控制的严重睡眠呼吸障碍、活动性肿瘤、活动性精神病的患者禁忌使用rhGH。

　　1.2 规范重组人生长激素在儿童中治疗

　　1.2.1 起始治疗年龄

　　GHD患者应及早诊断和治疗，以期在青春前期获得最大的身高增长。对于Turner综合征的起始治疗时间，身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH治疗，可早至2岁时开始[9]。但对于较小年龄开始生长激素治疗的患儿，目前尚缺乏足够的有关生长激素长期疗效和安全性的循证医学证据。ISS治疗的身高指标为低于平均身高的2-3个标准差，建议开始治疗年龄为5岁至青春期早期[6]。大部分 SGA 儿生后出现追赶生长而达到正常范围，但仍有 10%~15%不能赶上，其中约半数至成年后身高会低于正常平均身高的 2 个标准差，对这部分儿童可应用生长激素，改善最终身高。关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国内外意见并不一致。美国FDA推荐2岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始生长激素治疗。欧洲EMEA推荐4岁以上身高低于平均身高的2.5个标准差；生长速度低于同年龄均值；身高低于遗传靶身高1个标准差可用生长激素治疗。国际儿科内分泌学会和GH研究学会推荐2-4岁小于胎龄儿无追赶生长，身高低于平均身高的2.5个标准差可考虑开始rhGH治疗；对于4岁以上未实现追赶生长，身高低于2-2.5个标准差的小于胎龄儿是否应用生长激素治疗尚未有统一共识，但大部分专家认为身高低于2个标准差可考虑生长激素治疗。关于Prader-Willi综合征的起治年龄目前尚未统一，但普遍认为在出现肥胖之前，即2岁左右开始生长激素治疗有益[2]