重组人生长激素治疗儿童生长激素缺乏症和特发性矮小的安全性

        生长激素（GH）是人体必需的激素之一，在临床应用已经近40年。目前，重组人生长激素（rhGH）已作为治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）、特发性中枢性性早熟（ICPP）、特发性矮小（ISS）、宫内生长迟缓（IGUR）、先天性卵巢发育不全综合征（Turner syndrome,TS）等疾病的主要用药。随着rhGH在相关领域的广泛应用，其安全性问题也更加受到关注。本文分析了辉瑞国际生长数据库（the Pfizer International Growth Database，KIGS）、澳大利亚和新西兰生长数据库（Australian and New Zealand Growth Database，Ozgrow）、美国国家生长协作研究（NationalCooperative Growth Study，NCGS)等国际上几个主要矮小数据库所报道的文献资料，就rhGH治疗中的安全性问题作一简要综述，着重探讨rhGH在治疗儿童生长激素缺乏症和特发性矮小中的不良反应，尤其是在糖代谢和恶性肿瘤发生方面的影响。

　　目前， rhGH治疗的不良反应在文献中有报道的主要有以下几方面。

　　1. 内分泌代谢系统的不良反应

　　生长激素在内分泌代谢系统的主要不良反应多见于其对水盐代谢、糖代谢、甲状腺功能和性激素方面的影响。不良反应多轻微，停药后症状多能自行缓解。

　　1.1. 对水盐代谢的影响

　　文献报道，rhGH治疗可引起轻微水钠潴留，部分患者可发生良性颅内高压。通常这些情况是一过性的，随着治疗进行或在停止rhGH治疗后很快消失。

　　1.1.1. 水钠潴留

　　NCGS报道18例 GHD儿童rhGH治疗后并发水肿，有11 例发生在开始治疗的几个月，认为可能与rhGH有关。一项对29名儿童的对照研究中发现，治疗组儿童在开始rhGH治疗后一周内，血压较对照组儿童有轻微升高（多为收缩压轻度升高，舒张压不受影响），这种现象通常在开始治疗7天后消失，在儿童中，因接受rhGH治疗发生外周水肿和高血压者未见报道[1]。

　　1.1.2. 良性颅内高压

　　对Ozgrow和KIGS数据库的分析显示：rhGH治疗后良性颅内高压的总发生率是1.2‰，其中GHD为6.5‰，TS为2.3‰。其原因可能是由于rhGH迅速纠正了因长期缺乏GH所引起的脑脊液转移所致。良性颅内高压的症状表现为头痛、呕吐、视力丧失、视神经乳头水肿，这些症状多出现在rhGH治疗的最初几个月内，也有较晚者于rhGH治疗3年时才出现。在停止rhGH治疗后这些症状很快消失，间隔一段时间后重新使用较小剂量的rhGH治疗，患儿便可以耐受[1]。

　　1.2. 对糖代谢的影响

　　GH可能降低外周组织对胰岛素的敏感性，但并不对空腹血糖水平和血糖稳态产生显著影响。并且，停止GH治疗后这些情况可以逐渐恢复。GH治疗在多数情况下不增加糖尿病发生率，但有可能使原本在成人期发病的2型糖尿病提前发生。

　　1.2.1. 胰岛素敏感性

　　接受GH治疗的ISS患者中，胰岛素敏感性的变化和在正常青少年中观察到的几乎相同。Burgert等所作的一项回顾性研究中，57~80例ISS接受GH治疗12~48个月，治疗期间平均空腹血糖没有增加。但接受GH治疗的ISS患儿中，在36和48个月时FGIR＜7（提示胰岛素抵抗）的儿童的比例显著增加[2]。由Quigley等进行的一项研究中，276例ISS用GH治疗，2例发生轻度的糖代谢功能紊乱（0.7%），停止GH治疗后，这些异常很快恢复正常[3]。

　　1.2.2. 对糖尿病发生的影响

　　NCGS和Ozgrow数据库没有糖尿病发生率增加的报道[1]。先前没有危险因素的ISS患儿采用GH治疗后，估计1型糖尿病发生率是18/100,000治疗年（TS患儿23/100,000治疗年）[4]，和报道的美国15岁下儿童的糖尿病发病率9.6/100,000~21.6/100,000[5]相比，1型糖尿病的发病率没有增加。

　　来自KIGS的流行病学研究报道，23,333例儿童在GH治疗2.5~3年中，11例儿童发生1型糖尿病，18例发生2型糖尿病，14例发生糖耐量低减。相比对照人群，1型糖尿病的发病率没有显著增加，但2型糖尿病的发病率为34/100,000治疗年，比正常人群增加6倍，这提示GH治疗可能使原本在成人期发病的2型糖尿病提前发生。但我们同时注意到，TS、PWS、宫内发育迟缓这些疾病本身就是发生2型糖尿病的高危人群，因此这些患儿接受GH治疗后发生2型糖尿病的风险也远高于正常人群。此外，TS患儿使用的氧雄龙治疗也会增加胰岛素抵抗，是干扰糖代谢的一个因素[6]。

　　1.3. 对甲状腺功能的影响

　　在大部分rhGH治疗的儿童中，T4、fT4和TSH没有显著改变，但也有研究认为rhGH治疗使隐匿的下丘脑甲低明显化。北京协和医院唐丹对20例GHD治疗中发现，25％患儿出现亚临床型甲状腺功能减低，用甲状腺素片替代治疗后，患儿生长速度仍保持较高水平，说明替代治疗的重要性[7]。给成人正常受试者注射生长激素后观察到T3水平的剧烈升高，导致相应的FT4和TSH水平的降低。其总的效应是增加了T3/T4的比值。这种现象被认为是继发于外周T4向T3的转化增加。Demura等在治疗GHD患者期间发现，血T4下降者在治疗前已表现出TSH对TRH兴奋的反应延迟或持续不降等下丘脑甲低的征象，治疗后使隐匿的下丘脑甲低明显化[1]。

　　1.4. 对性激素相关方面的影响

　　男性乳腺发育作为GH治疗的一个不良事件，在青春前期和青春期男童中的总发生率约为0.32‰[8]，其机制尚不明确。在GH治疗的成人GHD患者中，GH显示出潜在的抗雄激素作用，表现为雌激素水平升高。这种雌性激素与雄性激素间的失衡可能是导致男性乳腺发育的原因[1]。

　　2. 影响恶性肿瘤的发生

　　总体而言，生长激素既不增加新发恶性肿瘤的风险，也不增加中枢神经系统肿瘤的复发率。但对于已经患有肿瘤的人群，生长激素治疗可能增加继发肿瘤发生的危险性。

　　2.1. 对于新发恶性肿瘤的影响

　　大多数临床研究均显示，接受rhGH治疗的人群中，新发恶性肿瘤的发生率并没有增加[1]。

　　KIGS数据库中56例GHD发生白血病，其中47例接受GH治疗（3例Fanconi贫血，4例多样畸形，12例颅咽管瘤/放疗，2例Down综合征，1例Bloom综合征和2例ISS），排除高危和先前存在血液异常的患儿后，白血病的发病率和0～15岁或0～19岁的正常儿童相似[9]。NCGS的数据也显示，没有额外危险因素的患儿用GH治疗后，白血病的发病率和同年龄的正常儿童相似[10]。

　　在英国进行的一项队列研究显示，接受人垂体来源的GH治疗的1848例患者中，标化癌死亡率比值是2.8（结直肠癌和霍奇金病），结直肠癌的标化发生率比值升高至7.9（1.0～28.7）[11]。但来自NCGS的16500位患儿和NCGS以外的2000例患儿用GH治疗，先前不存在发生颅外肿瘤危险因素的患儿为12,209例，发生颅外肿瘤的标准化死亡率比（SMR）和正常人群没有差异，提示GH治疗不增加发生颅外肿瘤的风险[12]。

　　2.2. 对于中枢神经系统肿瘤复发的影响

　　发生在下丘脑垂体轴的中枢神经系统肿瘤（颅咽管瘤、生殖细胞瘤、组织细胞增多病、畸胎瘤、星形细胞瘤）和发生在轴外的肿瘤（成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、白血病）会导致GHD，自然复发史提示绝大多数复发发生在最初2年内[1]。但众多研究显示，GH治疗并不增加中枢神经系统肿瘤的复发率。

　　Darendeliler等就肿瘤复发率对KIGS数据库中1038例颅咽管瘤、655例成神经管细胞瘤、133例室管膜瘤、297例生殖细胞瘤和400例星形细胞瘤或神经胶质瘤患儿进行了回顾性分析，和已经发表的报道相比，GH治疗没有增加中枢神经系统肿瘤的复发率[13]。

　　2.3. 对于继发肿瘤的影响

　　对于既有肿瘤患者，GH治疗可能增加继发肿瘤发生的危险性。1985～2006年，NCGS数据库中登记了GH治疗的54,996例儿童。其中白血病的标化发生率比（SIR）为0.54（95%可信区间：0.11，1.58），新发恶性肿瘤的SIR为1.12（95%可信区间：0.75，1.61），但先前有肿瘤史的患儿中有49例发生继发肿瘤[14]。在一项研究中，13222例癌症幸存者中有354例用GH治疗，和未接受GH治疗的幸存者相比，GH治疗组发生继发肿瘤的相对危险度为3.21（95%可信区间：1.88，5.46），尤其是首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤的幸存者，GH治疗和作为继发肿瘤发生的骨肉瘤之间有惊人的联系[15]。

　　3. 骨骼系统的不良反应

　　生长激素可促进长骨生长。rhGH治疗可能导致的骨骼系统的不良反应包括脊柱侧凸的进展加快，以及股骨头滑脱等。　　

　　3.1. 脊柱侧凸

　　KIGS数据库的数据显示，rhGH治疗人群中（TS、特发性GHD、Prader Willi综合症，PWS）脊柱侧凸的发生率为0.2%[1]。Ozgrow数据库的数据显示，尽管rhGH治疗不会增加发生脊柱侧凸的危险，但已患脊柱侧凸的患者在rhGH治疗后病情进展显著（8名脊柱侧凸患者中3名需要接受椎体融合治疗）[1]。

　　3.2. 股骨头滑脱

　　股骨头滑脱也是少见不良反应之一，Ozgrow数据库中股骨头滑脱的发生率为157/100,000，美国报道的发生率与此类似，但在ISS中的发生率比Ozgrow数据库中观察到的低[1]。

　　总结

　　经过近40年的临床观察，rhGH的安全性总体较好，主要不良反应为水钠潴留、良性颅内高压、脊柱侧凸、股骨头滑脱、胰岛素敏感性下降、继发肿瘤发生的危险性升高等，但总体发生率较低。当前美国FDA批准的rhGH治疗适应症不断扩大，但临床医生应当慎重选择rhGH治疗非GHD矮小症尤其是ISS的指征，应该注意要遵循自愿、无害、有效和公正的伦理原则来决定是否用rhGH治疗，采取个体化用药，并密切随访用药的安全性以及副作用及由此可能会给患者带来的社会和经济负担，方能做到rhGH的合理用药。