月经初潮时特发性矮小女童的重组人生长激素治疗

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　　月经初潮时特发性矮小女童的生长激素治疗

　　潘嘉严 张先来

　　作者单位：241000 芜湖市第一人民医院儿科

　   [ 摘要] 目的 应用重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH) 促进月经初潮时特发性矮小症(idiopathic short stature,ISS)女童的生长发育，并观察其疗效。方法对36例月经初潮后1个月内就诊的特发性矮小症女孩，根据家长治疗意愿，分为治疗组（22例）和对照组（14例）, 治疗组每晚临睡前给予rhGH 0.15～0.2IU/（kg·d）皮下注射，疗程12 个月，对照组未给予任何治疗，观察时间12个月。最后比较两组儿童的骨龄（bone age BA）、生长速率( growth velocity,GV) 、预测成年身高( prediction of adultheight，PAH) 、身高标准差分值(HtSDS_BA)。结果 治疗组患儿治疗后GV、HtSDS_BA、PAH与治疗前比较, 差异有统计学意义(P<0 05="" p=""> 0.05)；治疗后治疗组GV、PAH、HtSDS_BA与对照组比较，差异有统计学意义(P<0 05="" p="">0.05)。结论 rhGH能改善青春后期ISS女童PAH、GV及HtSDS_BA, 而BA增长无明显加速现象，无严重不良反应，疗效肯定。

　　[ 关键词] 生长激素；月经初潮；特发性矮小；预测成年身高；女童

　    Analysis of therapeutic effect of human growth hormone in the menarche girls with idiopathic short stature.

　　PAN Jia-yan ZHANG Xian-lai

　　The pediatrics department of the first people hospital, Wuhu city, Anhui province, 241001.

　　[Abstract]Objective To observe the therapeutic effect of recombinant human growth hormone toward the menarche girls with idiopathic short stature. Methods 36 girls withidiopathic short stature who treated within one month after the first emmenia were divided into control group(n=14) and trial group(n=22) complying to their parents agreement. The participations intrial group were injected with rhGH (0.15-0.2IU/kg.d) before going sleep for 12 month, control group were observed for 12 month without treatment. And compared the bone age, growth velocity,prediction of adult height and HtSDS_BA between two groups. Results There were significant different in growth velocity, HtSDS_BA, prediction of adult height between beforeand after treatment in trial group (P<0.05). And after treatment with rhGH there were were significant differences of the growth velocity, prediction of adult height, HtSDS_BA betweentrial group with control group. Conclusions The girls at the end of puberty treatment with the rhGH can improve prediction of adult height, growth velocity and HtSDS_BA, while thebone age is no accelerated growth, and the outcomes of the treatment are positively and there are no serious adverse reactions.

　　[Key words] Human growth hormone; Menarche; Idiopathic short stature; Prediction of adult height; Girl

　　特发性矮小症(idiopathic short stature, ISS)是指身高平均值低于同年龄、同性别、同种族、同地区儿童2个标准差(SD)或以上，生长速率(growth velocity , GV)缓慢，但出生体重和身长均达正常范围，外周血生长激素激发峰值> 10ug/ L，但无明确病因导致身材矮小的儿童。ISS是儿童矮小最常见的类型,2003年6月美国食品与药品管理局内分泌代谢委员会批准可大剂量、长期使用重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH) 治疗ISS患儿， 其安全性问题与用于其他适应证无差别^[1]。近年来,rhGH治疗ISS患儿，国内外已有较多研究^[2、3]，疗效肯定，但对已经出现月经初潮的ISS儿童是否有效,国内报道很少。本研究对使用rhGH治疗的22例出现月经初潮不超过1个月时间的ISS女童的疗效进行观察，并与14例未治疗的出现月经初潮不超过1个月时间的ISS女童进行比较，以评价rhGH对刚出现月经初潮时的ISS女童的疗效。

　　1、资料与方法

　　1. 1　一般资料　选择2007年6月- 2010年5月来本院就诊的出现初潮时间不超过1个月的特发性矮小女童42例，体态匀称，年龄11～14岁。入选标准均符合ISS的诊断^[4]:身高低于同年龄、同性别正常均值的-2SD、骨龄(boneage,BA)与年龄相仿，且排除小于胎龄儿、各系统器质性疾患、内分泌、遗传代谢、染色体疾病等已知病因；2种药物生长激素(GH)激发试验峰值>10μg/L；胰岛素样生长因子－1（IGF－1）和胰岛素样生长因子结合蛋白－3（IGFBP－3）正常；实验室检查如血、尿常规、血糖、肝、肾功能、染色体、电解质、甲状腺功能等均无异常；垂体MRI或CT检查未见异常；既往无使用rhGH的历史。28例单独使用rhGH治疗的病例，其中有2例治疗不足12个月停药，4例后期又联合促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗除外，其他22例作为治疗组，初潮后1个月内未治疗18例，其后有3例在初潮1个月后又行治疗，失访1例除外，其余14例为对照组。

　　1. 2　治疗方法　治疗组患儿全部单独接受rhGH治疗( 安徽安科生物工程股份有限公司生产)，0.15～0.2IU/（kg·d），临睡前皮下注射，疗程12个月；对照组未使用任何药物，观察12个月。

　　1. 3　观察及随访指标　治疗前详细询问病史，并体格检查，检测患儿身高，体重，摄左手骨龄片。治疗组治疗前检查头颅MRI或CT、检测血、尿常规，肝、肾功能,血糖、甲状腺功能及GH激发试验(盐酸可乐宁片、精氨酸注射液) , IGF－1、IGFBP－3，和染色体核型分析。rhGH初始剂量为0.15IU/（kg·d），治疗后每3个月复查甲状腺素功能、血糖和IGF－1、IGFBP－3, 6个月复查BA 1次。并根据身高、体重增长情况和IGF－1变化情况，适时调整rhGH剂量。比较2组BA、GV、预测成年身高( FAH);身高测量采用同一量具,由同一人操作。对照组每半年测量身高、体重，复查BA一次。BA评估采用TW₃法（Tanner-Whitehouse，TW）骨龄评分法，PHA采用TW₃成年身高预测法^[5]，HtSDS_BA以2005年九市城区女童身高资料参照值计算身高的标准差分值(HtSDS)^[6], HtSDS =(实测身高- 同龄身高的均值) /同龄身高的标准差,按BA的HtSDS表示为HtSDS_BA。

　　1. 4　统计学方法　应用SPSS10.0软件进行分析, 数据以均数±标准差（x±s）表示，显著性差异采用配对t检验和两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2、结果

　　2. 1　促生长效应的测定　结果见表1、2。治疗前，治疗组与对照组BA、GV、FPA和HtSDS_BA对比差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗组患儿治疗后GV、HtSDS_BA、PAH与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0 05="" ba="" ca="" p="">0.05) ；治疗后治疗组GV、HtSDS_BA、PAH与对照组比较, 差异有统计学意义(P<0 05="" ba="" p=""> 0.05)。

　　表1 治疗组治疗前后各参数比较(x ±s)

　　组别        例数(n)      BA/CA          GV(cm//年)       FPA（cm）          HtSDS_BA

　　治疗前    22              0.96±0.1      4.4±1.4             146.9±3.1           -2.38±1.7

　　治疗后    22             0.98±0.1       8.4±1.7             151.2±3.0           -1.64±1.7

　　t 0.65 3.16 2.43 3.46

　　p ＞0.05 ＜0.01 0.01＜p≤0.05 ＜0.01

　    表2 治疗12个月后治疗组和对照组患儿各参数比较(x ±s)

　　组别         例数(n)    BA(岁)      GV(cm//年)    FPA（cm）      HtSDS_BA

　　治疗组      22           13.7±0.7   8.4±1.7         151.2±3.0       -1.64±1.7

　　对照组      14           13.6±0.8   3.5±1.2          147.4±3.0      -2.26±1.7

　　t 0.32 3.14 2.31 3.52

　　p ＞0.05 ＜0.01 0.01＜p≤0.05 ＜0.01

　　2. 2　不良反应　治疗组2例出现亚临床甲状腺功能低下，口服左甲状腺素片1个月后复查正常；1例出现血糖增高，停药2周后复查正常，继续治疗未再出现血糖增高。未见其他不良反应。

　　3、讨论

　　一般情况下，女性月经初潮出现，表明其生长加速期已经结束，生长潜力已很有限，特别是ISS患者，后期生长空间可能更低。有学者提出ISS可能存在因GH受体缺陷导致的GH不敏感或IGF-1轴功能异常^[7]。rhGH治疗原发性生长激素缺乏症(GHD)引起的矮小，促进身高增长的疗效已被公认^[2]。大量临床试验证实rhGH对ISS患儿FAH改善有一定疗效^[8]。由于在月经初潮后骨骺在性激素等激素作用下已接近愈合，此时身高增长潜力已十分有限，对于月经初潮后的ISS儿童，GH治疗能否改善其最终身高状况。谢理玲等^[9]选择30例青春后期特发性矮小女童,治疗组、对照组各15例,进行rhGH治疗,6个月, GV有不同程度加快，与用药前比较有显著差异。本结果显示治疗组治疗前GV与治疗后比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组FAH由治疗前146.9±2.9cm提高到治疗后151.2±3.0cm，差异有统计学意义(P< 0.05)；而对照组FAH观察前后差异无统计学意义；2组治疗期间BA增长差异无统计学意义(P>0.05)。rhGH最常见的不良反应有：暴露潜性甲状腺功能减低、水钠潴留、良性颅内高压、脊柱侧凸、股骨头滑脱、胰岛素敏感性下降、继发肿瘤发生的危险性升高等, 但总体发生率较低。并不增加1型糖尿病发生率和新发恶性肿瘤发生率^[10]。文献报道, rhGH 是一个耐受性较好,严重不良反应较少的治疗药物^[10，11]。本研究22例患儿经rhGH治疗12个月后,仅2例亚临床甲状腺功能低下，口服左甲状腺素片1个月后复查正常；1例出现血糖增高，停药2周后复查正常，继续用药未再出现血糖增高，未见其他不良反应。

　　综上所述， rhGH治疗刚出现月经初潮时ISS儿童可使GV加快，但BA增长不明显。FAH增加,，有明显促生长作用。无明显的安全性问题出现。

　　参 考 文 献

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　　[3] 吴　静,周娇妹,梁美娇.重组人生长激素治疗非生长激素缺乏性矮小症临床观察[J].中国基层医药,2007,14(8):1352-1353.

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　　[8] 苏成安.重组人生长激素治疗青春期前特发性矮小症50例疗效分析[J].海南医学院学报,2010,16(8):1051-1053.

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