青春期发育与儿童性早熟

　　进入20世纪90年代以来，儿童性早熟已逐渐成为儿科内分泌临床工作所经常遇到的课题，同时也是影响儿童正常生长发育的一个重要问题。近年来对青春期启动机制的研究及儿童性早熟的诊断治疗也有了一定的进展。

　　一、正常青春期发育

　　青春发育期是从儿童过渡到性成熟的一个重要时期，最终获得生殖能力，是儿童发育的最后阶段，也是身高增长的第二个高峰期。以性器官和第二性征的迅速发育及体格发育的加速为其主要特征，并伴有心理和行为诸方面的相应变化。

　　正常男孩10~13岁进入青春期，青春期的最早征兆是睾丸的增大，之后是雄性激素的增多，出现第二性症和生长加速；男孩整个青春期时间平均为4.9年，身高增长共约25~30CM，其中，青春期中期约1.5年，此期为快速生长期，年生长速率可超过10CM，之后生长速率锐减，直至完全停止生长。男孩下颌出现胡须时，一般再无长高余地。

　　正常女孩一般在9~11岁进入青春期，青春期的最早征兆是卵巢的增大（不做B超难以及时发现，因而常常以乳房出现发育为标志），之后是雌性激素的增加，出现第二性征和生长加速。女孩整个青春期时间平均约为4.7年，身高增长共约20~25CM，其中青春期中期约1年余，此期也为快速生长期，年生长速率接近10CM。初潮出现后，生长速率锐减，继续生长共约4~8CM。女孩初潮两年以上，一般再无长高可能。部分正常女孩没有明显的快速生长期（由于快速生长期常常也是骨龄快速增长期，因而，没有快速生长期也不一定是坏事。如果有快速生长期，1年长高10CM，而骨龄增长两岁，并不比1年长高6CM，骨龄只长1岁更好）。

　　正常青春期发动是个极其复杂的过程，是多种激素和许多神经递质的相互作用的结果。目前认为青春期发动过程是受中枢神经系统控制的一系列神经－内分泌调控因子的网络性交互作用的结果。但关于青春期发育启动的原因与机制至今仍尚未完全明了。

　　 1. 性腺稳定器学说

　　该学说认为，下丘脑－垂体－性腺轴（HPGA）之间的负反馈联系在新生儿和婴儿早期已经建立，但其抑制功能尚不成熟。此时，促性腺激素（Gn）呈高分泌状态可似青春期水平，故称为“小青春期”（minipuberty）；1岁后，负反馈的阈值改变，敏感性升高，其负反馈作用逐渐加强。3岁后～青春前期呈高敏感状态，GnRH分泌受抑制，Gn处于低水平。至青春发动前夕，负反馈的阈值升高，敏感性下降，下丘脑分泌GnRH及垂体分泌Gn开始增加。进入青春期后，GnRH的释放频率和幅度明显增加，LH和FSH脉冲性分泌增加促使性腺发育。

　　2. 中枢神经控制学说

　　青春期的启动可能与下丘脑GnRH释放抑制机制的减弱有关。GnRH释放的抑制性和兴奋性因子之间的平衡是由中枢神经系统调控的。青春前期抑制性氨基酸如γ－氨基丁酸(GABA)神经元呈张力性分泌，抑制GnRH释放；至青春发动时，其张力下降，减少了对GnRH释放的抑制作用。同时分泌兴奋性因子的神经元张力升高，兴奋性介质如谷氨酸等刺激GnRH神经元，使两者的平衡点向兴奋性方向转移，有利于GnRH的释放，使下丘脑GnRH周期性分泌增强，导致青春期发育。

　　 3. 青春期的启动与GnRH分泌方式的形成有关

　　目前认为，只有当下丘脑开始脉冲性分泌GnRH时，青春期才开始发动。GnRH的分泌节律由下丘脑弓状核的“GnRH脉冲发生器”调节。这种脉冲式刺激是维持垂体分泌LH和FSH功能的必要条件。GnRH的这种脉冲式分泌开始只在夜间出现，导致夜间入睡后LH和FSH的脉冲分泌高峰。夜间Gn脉冲性分泌增加是青春早期的特征，此时女孩先以FSH升高为主，继之LH升高。随着青春发育的进展，GnRH呈24小时脉冲式分泌，LH和FSH的昼夜释放脉冲频率及峰值均增加，两者的比值逐渐过渡到LH/FSH≥1，此为青春期中枢调控完全发动的重要标志。同时性腺对Gn的敏感性也增加，呈现性激素水平升高。

　　 4. 瘦素(leptin)是生殖系统的代谢信号

　　早在70年代Frisch等发现，青春期发动及月经初潮的关键因素之一，是达到一个临界体重和脂肪储备达到一定阈值。近年来对瘦素（Leptin）的研究，证实其不仅具有调节机体脂肪代谢的作用，还是神经内分泌生殖系统的代谢信号，与青春发育有关。作为青春发育的“允许因子”而非激发因子，与其它参与营养代谢调控的肽类，如神经肽Y、血管紧张素、谷丙肽等，经复杂的网络性调控作用与生殖轴的调控产生密切联系，而成为青春发动的中枢信号。

　　大量研究表明：无论男孩和女孩，在进入青春发育期之前，瘦素水平的增高先于FSH、LH及性激素。青春期的发动均需要瘦素的参与，但两者有明显的不同。男孩在G2期时，瘦素水平上升并达高峰，至G5期降至低谷。瘦素与FSH、LH、T呈负相关关系，随睾酮上升瘦素水平下降，这主要是因为睾酮上升直接抑制脂肪组织瘦素的产生。说明瘦素在激发男孩初始发育后不再是其青春期发育全过程的一个必要因素。而女孩则从B1期到B5期，瘦素水平逐渐上升，随雌激素水平的升高，瘦素始终维持在较高水平，至B5期达高峰。瘦素与FSH、LH、E₂呈正相关关系。说明瘦素不仅有助于女孩完成青春期发育，而且对今后维持正常生殖功能有一定作用。

　　5. 胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)是青春期发动的重要信号

　　实验证明，给培养基中离体鼠的下丘脑细胞加入IGF-1后，GnRH的分泌增加。因此提出IGF-1可能是青春发动的代谢信号。对1－18岁儿童、青少年IGF-1的测定显示：随年龄增长，IGF-1逐渐增加，女孩在13岁、男孩在15岁达高峰，与其青春发育高峰年龄相符合。近年来细胞生物学研究证明，卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞是IGF-1产生及IGF-1受体及其作用的场所。IGF-1与促性腺激素协同在卵巢细胞的增殖，分化及性激素合成中起重要作用。

　　早在1955年，有学者证明青春期乳房的最初发育是由GH引起的。乳腺含有GH和IGF-1的受体 ,GH能增加乳腺IGF-1mRNA的表达，单独的IGF-1对鼠乳房发育有轻微作用，加入E₂后则作用显著。但E₂对乳房发育作用是在IGF-1产生之后。可见GH、IGF-1对青春期乳房发育起主要作用，但乳房的完全发育需要两者与E₂的共同作用。

　　6. 肾上腺皮质功能初现

　　在＂围青春期＂期间，即有肾上腺皮质雄性激素，去氢表雄酮（DHEA）和硫酸去氢表雄酮（DHEA-S）的明显升高，随后雄烯二酮逐渐上升。因此推测，肾上腺皮质的发动可能是HPGA轴成熟的先导。曾认为是垂体促皮质激素细胞产生的阿片黑皮质素原（POMC）和垂体分泌的肾上腺皮质雄激素刺激素（CASH）刺激肾上腺皮质网状带成熟或改变其酶的活性（17α羟化酶、17-20裂解酶活性增高）而使肾上腺雄激素合成增加。但目前认为肾上腺皮质功能发动与HPGA轴的发育成熟无关。

　　二、有关性早熟的定义

　　青春期发育启动的年龄、发育速度、成熟年龄及发育程度不仅有个体间的差异，而且有明显的种族、性别间的差异。即是在同种族、同性别、生活环境极为相似的个体间也存在差异。影响青春期发育的因素很多，如遗传、营养、情绪、环境和社会因素以及疾病等因素。

　　根据欧美一些国家的统计资料，近百年以来，青春期发育年龄大约每10年提前3-4个月。国内资料也表明女孩初潮年龄提前，如北京1963年平均初潮年龄为14.5岁；1984年为12.4岁；最新资料2004年为12.1岁。上海1978年为14.1岁；1989年则为12.5岁。1993年香港的调查资料显示：有10%的女孩在7岁时已有乳房发育，认为7-8岁发育不应叫过早；50%的女孩初潮在12.5岁，比30年前的研究报告提早了6个月。因此性早熟的定义应根据不同的年代和地区进行调整，才是适当的。

　　有学者提出：性早熟是指任何第二性征出现的年龄低于该地区正常青少年出现该体征的平均年龄－2.5SD（标准差）。目前教科书上一般规定女孩在8岁以前，出现第二性征，在10岁以前月经初潮；男孩在9-10岁以前出现第二性征，并伴有体格的过速发育，称为性早熟。

　　三、性早熟的分类

　　1．GnRH依赖性性早熟：又称为中枢性性早熟或真性性早熟。

　　是HPGA真正的启动，不仅有第二性征的提前出现，同时有性功能的提前发育成熟，均为同性性早熟。其发育程序与正常青春期发育相同，其成熟过程呈进行性直至最终发育为具有生育能力的个体。

　　2．非GnRH依赖性性早熟：又称为外周性性早熟或假性性早熟。

　　仅有某些第二性征的出现，无性腺和性功能的发育成熟，即无性腺轴的启动。可以是同性性早熟，也可是异性性早熟。

　　3．不完全性中枢性性早熟：又称正常变异型青春发育或部分性性早熟。是指某种第二性征单独提前出现，是由于HPGA的部分发动，一般为自限性。

　　包括：单纯性乳房早发育；单纯性阴毛早发育；单纯初潮早现等。

　　4.青春期以育提前：女孩8岁之前出现性发育才算是性早熟。但女孩我们以乳房发育为最初发育迹象，与男孩以睾丸增大为发育迹象相比，不是很科学。理想一点来说女孩也应该以卵巢发育为最初迹象更合理，因为卵巢发育后性激素才会增加，之后才会有乳房发育，但卵巢在腹腔内，不做B超无法事先知道。且乳房发育距初潮时间不同人相差很大，有相差4~5年者，有不足一年者，因此不能绝对化。不论男孩、女孩，只在在青春期前出现发育迹象，如果预测成年身高较低，可下青春期发育提前的诊断，可以进行医学干预。　

　　本文重点讨论特发性中枢性性早熟及不完全性中枢性性早熟。　　

　　四、特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）

　　是小儿真性性早熟的常见原因，约占女孩性早熟的80-90%，男孩性早熟的40-50%。女孩明显多于男孩，女孩多为偶发性，男孩则一般具有家族性倾向，可能为性联锁遗传。

　　(一) 临床特点：ICPP是一种生长发育的异常表现，其性发育过程呈进行性，是遵循正常的性发育规律进行的，但整个性成熟过程的时间提前。除第二性征提前出现外，同时伴有身高和体重增长加速，骨骼成熟过快和骨骺提前融合，而影响最终身高。

　　根据ICPP患儿从乳房发育到月经初潮进展的速度不同可分为三种情况，即快速进展型、缓慢进展型及生长迟缓型。快速进展型患者多在乳房发育后1.5年左右，甚至更短的时间内即月经初潮，随病程进展，骨骼成熟加速、提前融合，明显影响其最终身高；缓慢进展型患者的发育速度较慢，骨骼生长加速、成熟提前的趋势较缓和，对其最终身高的不良影响相对较轻；生长迟缓型患者的性发育提前，但其骨骼的线性增长相对滞后，可能在骨骼生长环节中存在障碍，此种患儿最终身高明显矮小，甚至不足150cm。

　　虽然本症患儿没有神经系统的表现，但有作者报告本症儿童可有广泛的脑电图异常。另外有作者报告，生前诊断为ICPP，死后尸解发现下丘脑错构瘤。因此做ICPP诊断时应慎重，应尽可能寻找病因，除外器质性病变，并应定期追踪观察。

　　(二)儿童性早熟对孩子身心发育的不利影响：①由于发育成熟过早，使骨骼生长时期缩短，骨骺会过早闭合，而影响其最终身高。②患儿虽然性发育开始成熟，但其实际年龄，心理成熟程度却与此不相一致，很容易造成孩子的心理障碍，但几乎不会有自发的性行为早现。③有报道，成年后乳腺等雌激素敏感的靶器官的肿瘤发生率增加，可能与个体对雌激素的高敏感性有关。

　　 (三) ICPP发病机制

　　其发生机制不完全明确，认为青春发育的提早发动，是受多因子、多层次对下丘脑＂GnRH脉冲发生器＂的网络性激发过程的影响，抑制－兴奋性因子间的平衡失调，共同启动了性发育生物钟的时间表。

　　近几年对ICPP女孩的研究发现，ICPP女孩血瘦素水平随青春各期的变化，与正常青春期女孩相似。提示瘦素在性早熟青春期发动中同样起促进作用。同时发现ICPP女孩血IGF-1的改变与青春发育的进程相平行。ICPP患者在性腺轴功能发动的同时GH-IGF-1轴的功能也被发动，血胰岛素水平也显著升高，BMI增加，存在胰岛素抵抗现象。

　　 (四) ICPP诊断标准的探讨

　　1. 女孩在8岁以前，男孩在9-10岁以前出现第二性征(按Tanner标准判定)。

　　2. 骨龄超过实际年龄1岁以上。

　　3. 生长速度增快＞6～7cm/年。

　　4. 垂体促性腺激素及性激素水平升高，达青春期水平；GnRH激发试验支持中枢性性早熟诊断（GnRH激发试验：静注GnRH100μg /M²，最大量100μg，根据LH／FSH比值≥0.6～1，LH基础值或峰值，女性＞15IU/L，男性＞25IU/L（RIA），有诊断意义）。

　　5. 子宫、卵巢超声波检查符合性早熟表现（观察卵巢容积>1ml，卵巢内卵泡的数目和大小，一般以任一侧卵巢内直径≥4mm的卵泡数达到4个以上时，即可认为其HPGA功能已经发动）。

　　6. 排除中枢器质性病变及其它内分泌疾患者。

　　五、不完全性中枢性性早熟

　　(一)单纯乳房早发育

　　乳房发育并不能完全代表是真正的青春期发育。单纯乳房早发育（PT）是指女孩8岁以前出现的孤立性乳房发育。

　　 1. 临床特点：①发病年龄小，以6个月－2岁女孩多见。②乳房多在B2期或B3期，呈对称性或仅单侧发育，不伴乳头和乳晕的发育，无乳晕色素增深。③无生长过速及骨龄超前现象，外阴仍保持幼稚型，无阴、腋毛生长。④可有家族史。

　　2. 发病机理：①与“小青春期”的生理特征有关。②HPGA功能暂时部分性被激活，若做GnRH激发试验，表现为以FSH占优势反应，刺激卵巢暂时性分泌少量雌激素。③血清性激素结合球蛋白增高，导致具有生物活性的、非结合的、游离状态的睾酮减少。还有作者认为，可能与DHEA分泌增多有关，其通过胞分泌方式在不成熟的乳房组织内转化为雌激素增多，从而改变了乳房组织中雌激素／雄激素的比例，促使乳房发育。④环境雌激素的影响，如肉类中E类物质；植物雌激素，如异黄酮、豆雌醇等。

　　3. 预后：目前认为本症不完全是一种对青春期没有影响的自限性疾病。虽然大部分患者不再进一步发展或可自行缓解。但有部分PT患者可在无任何先兆征象的情况下转化为CPP。有作者曾随访100例单纯乳房早发育患儿，其中14例发展为CPP。因此，对诊断为PT的患儿需每3个月定期随访，若伴有生长速度加快及骨龄增速；GnRH激发试验从以FSH峰值升高为主，转变为LH／FSH≥0.7以上时，警惕患儿转化为中枢性性早熟。

　　因此推断，乳房早发育和中枢性性早熟是随着下丘脑GnRH神经元持续激活，而呈现出的不同表现。主要是由于LH及FSH对GnRH神经元的反应不一致，只有高频GnRH脉冲才能兴奋促进LH的分泌。中枢性性早熟的临床过程可能就是由FSH分泌占优势过渡到以LH分泌占优势的过程。

　　（二）单纯阴毛早现

　　本症是指女孩在8岁前，男孩在9岁前呈现阴毛，多见于女孩。除阴毛发育Ⅱ期外，还可伴有轻微的痤疮，油性皮肤或有腋毛出现，无其他第二性征。

　　阴毛早熟，发育提前是肾上腺皮质机能早现的结果，与P450C17的功能失调有关，肾上腺合成雄激素增多，血DHEA、DHEA-S及尿17酮升高。肾上腺皮质成熟独立于HPGA的成熟，睾酮和LH基础水平处于青春期前状态，并且不伴有对GnRH刺激的成熟反应，无LH脉冲分泌出现。

　　阴毛早现亦常为不典型迟发型CAH的唯一临床表现，但多伴有骨龄明显提前。需注意，阴毛早现的女孩青春期后发生多囊卵巢综合征的潜在风险增加。

　　（三）单纯月经早现

　　机理不明，1-9岁女孩月经来潮，可持续1-6年自行停止，无其他性早熟表现。在正常的年龄开始青春期发育。应排除其他引起阴道出血的原因，如误服避孕药、卵巢囊肿、女孩生殖道肿瘤、炎症、损伤及阴道异物等。

　　六、特发性中枢性性早熟的治疗

　　治疗目的：①早期抑制第二性征的发育，防止初潮早现。②抑制骨成熟及身长的过快增长，防止骨骺早期愈合，改善最终身高。③恢复其实际生活年龄应有的心理行为，最大限度地缩小与同龄儿童的差距。

　　目前常用药物治疗如下：

　　1.促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)：是治疗ICPP的首选药物。

　　(1) 机理：天然的GnRH是一个10肽激素，GnRHa是将其第6位氨基酸，即L－甘氨酸残基换成D-氨基酸残基，并且大多还将第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成为九肽化合物。

　　由于改变了天然GnRH的肽键序列，使其与受体的亲合力增加，并增强了对酶降解的抵抗力，从而活性增高，半衰期延长，使垂体GnRH受体发生降调节，进而使垂体分泌Gn的细胞对内源性GnRH失敏，

　　使LH和FSH水平在最初的升高之后转为持久地降低，从而抑制了性腺分泌性激素的功能而达到治疗的目的。

　　(2) 应用指征：参见中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组“中枢性(真性)性早熟诊治指南”（《中华儿科杂志》2007,45(6)426-427）

　　(3) 剂量：一般60-90μg /kg，每28天一次，皮下或肌肉注射。（首剂量常常稍高，并尽可能加强一次。GnRHa治疗剂量是个难点，需要个体化。即每个人，不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年到一年需要时常复查。治疗后第1个月、3个月都要复查身高增长情况、性发育控制情况、性激素水平等，每半年复查骨龄，以便适时调整剂量。剂量过大，生长过于缓慢，对提高成年身高帮助不大，剂量过小，青春期难以控制，达不到治疗目的）

　　(4)疗效：①治疗2个月后第二性征开始明显改善，月经停止。乳房TannerⅢ期以下者基本回缩，Ⅳ期以上乳腺明显变软，边缘不清，但不能全部退缩。②治疗2个月LH、FSH开始下降，至3～6个月时LH、FSH、E₂降至青春期前水平。③3-6个月腹部B超示成熟卵泡变小，恢复至青春期前水平。④治疗12个月生长速度降低，骨龄无明显增加，BA/CA比值下降。当骨龄＞12－13岁时可发生脱逸现象，疗效较差。⑤停药后3个月LH、FSH、E₂开始上升；1年内乳房恢复发育达71%；3年内乳房全部恢复发育。停药1年内月经初潮达44%；3年内达93.5%。

　　(5)副作用：由于体内雌激素水平明显下降，可使增厚的子宫内膜发生突破性出血。阴道出血的量及持续时间取决于子宫内膜增厚的程度，一般出血量不多，短期内可停止。治疗过程中可出现少许阴道分泌物；第1次注射后感觉注射部位有胀满感，2-3天后消失。很少过敏反应及腹痛、注射部位皮肤红肿、硬结等现象。近年国外有长期应用后患儿发生多囊卵巢综合征的报道。对成年后远期生殖功能等的影响尚缺乏大量循证医学报告。

　　(6) 联合应用r-hGH治疗：观察发现，单独应用GnRHa治疗ICPP时，大约有20％～30％患儿最终身高的改善仍不理想。一般认为当GV＜4cm/年时，会出现生长与成熟同时迟缓的相持状态，达不到改善成年身高的目的。

　　加用rhGH的适应征：① 基础身高较低的ICPP患儿 (<10～25百分位)；② GV<4cm/y；③BA女13岁，男14岁；④ PAH女< 150-155 cm ，男<160-165cm ；⑤ 对FAH期望值较高，有经济条件者。

　　rhGH需应用药理剂量0.15-0.2IU/kg.d。一作者报告：12例ICPP女孩常规应用GnRHa 2年后，GV为3.0±0.9cm/年；PAH －1.7±0.6SDS；HtSDSba -1.6±0.5 。联合应用GH，其剂量：0.6IU/kg.W。1年后，10例ICPP女孩，GV为6.0±1.3cm/年；PAH －1.0±0.6SDS；HtSDSba-1.0±0.6。2例GV未获改善。

　　2.达那唑（Danazol）：

　　(1) 机理：达那唑系睾酮衍生物，由17α乙炔睾酮衍化而来，为一种弱雄激素，间有蛋白同化作用和抗孕激素作用。能抑制垂体促性腺激素的合成和释放，并直接抑制性甾体激素合成，可用于女孩性早熟的治疗。能使身高增长速度加快，呈现身高龄对骨龄的快速追赶。

　　(2) 剂量：10mg/kg.d，睡前顿服，最大量400mg/d。服药10-14天减量至6-8mg/kg.d。同时服用安体舒通1mg/kg.d，以减轻达那唑的雄激素副作用。

　　(3) 副作用：可有体重增加、水肿、多毛、头痛等副作用。肝肾功能不全，癫痫患者慎用。考虑其雄激素潜在的远期影响，疗程以6－12个月为宜。

　　3.安宫黄体酮（MPA，甲羟孕酮，Provera）：10-30mg/d.

　　但本药既不能充分抑制促性腺激素的分泌，也不能阻止骨骼的快速成熟，因而也不能改善最终身高。长期应用对肝功能有损害，目前已渐弃用。短疗程（1～2个月）可用于家长过于担忧的PT患者，乳房退缩后即停用。

　　4.环丙孕酮（Cyproterone Acetate）：

　　(1) 机理：是一种17-羟孕酮类衍生物，能抑制垂体促性腺激素的分泌，与靶细胞雄激素受体结合，因而具有很强的抗雄激素作用，使睾酮水平降低，可抑制特发性性早熟。如在骨龄11岁以前开始治疗，有抑制骨骼成熟加速的作用。

　　(2) 剂量：70-100mg/M².d，分2次口服。

　　(3) 副作用：长期应用有发生继发性肾上腺皮质功能衰竭的可能，与抑制ACTH的分泌，血浆皮质醇水平降低有关，在应激情况下需注意补充皮质激素。目前已不推荐用于ICPP的治疗。

　　5.近年来在研究提示，应用芳香化酶抑制剂，如来曲唑等可有效抑制男孩性早熟（女孩不适用，可致男性化），但目前还处于科研阶段，缺乏儿童、青少年长期安全性观察数据，不推荐常规使用。